Criada por Eric Kripke, a série narra a estória dos irmãos Sam (Jared Padalecki) e Dean Winchester (Jensen Ackles), que viajam pelas cidades dos Estados Unidos em um Impala preto, investigando acontecimentos sobrenaturais, e caçando criaturas fantasmagóricas, demoníacas e vampirescas. A série baseia-se em conhecidas lendas urbanas, em crenças comuns e na mitologia antiga, e a partir da quarta temporada, nas histórias bíblicas.